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白介素-6

白細胞介素是非常重要的細胞因子家族，截至2022年，得到承認的成員已達40個；它們在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外白細胞介素還參與機體的多種生理及病理反應。

白細胞介素6(interleukin6, IL-6)是細胞因子網(wǎng)絡中的重要成員，在急性炎癥反應中處于中心地位。白介素6于1980年由Weissenbach發(fā)現(xiàn)，是一種多功能細胞因子，在人體代謝、自身免疫細胞分化、疾病治療等方面都有重要作用。

IL-6結(jié)構(gòu)特性

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IL-6是小分子多肽，由四個α螺旋組成。分子量為19-28KD,具有184個氫基酸殘基，通常情況下以單體形式存在，等電點為5.0,有糖基化位點，?有兩個二硫鍵。編碼IL-6的基因位于染色體7P^15-21,包括4個內(nèi)含子與5個外顯子。

IL-6合成途徑

IL-6幾乎可以由所有的基質(zhì)細胞和免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生，如B淋巴細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、肥大細胞等非淋巴細胞，如成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、角質(zhì)形成細胞、腎小球系膜細胞及腫瘤細胞分泌。

IL-6表達的主要激活因子是IL-1b和腫瘤壞死因子(TNF-a),當然IL-6的合成還有其他途徑促進，如Toll樣受體、前列腺素、脂肪因子、應激反應和其他細胞因子。

白介素IL-6在傳染性炎癥的早期階段，由受到Toll樣受體刺激的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。在非感染性炎癥，如燒傷或外傷性損傷中，也可以由受到Toll樣受體刺激的細胞產(chǎn)生。這種急性IL-6表達通過刺激各種細胞群體在宿主防御中起著核心作用。

紫外線、輻射、活性氧、微生物、病毒及其他種類的促炎因子等多種刺激均會促使IL-6合成增加。

白介素6信號傳導途徑

IL-6信號傳導主要有3種通路，即經(jīng)典信號傳導、反式信號傳導和反式呈遞。

經(jīng)典信號傳導

在經(jīng)典信號傳導通路中，IL-6與其受體IL-6R結(jié)合，形成復合物，再與膜蛋白gp130結(jié)合，啟動細胞內(nèi)的信號傳導。IL-6R既以跨膜形式存在，也以可溶性形式存在。IL-6與這兩種形式結(jié)合，然后與gp130相互作用，觸發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導和基因表達。

反式信號傳導

在反式信號傳導通路中，IL-6R以可溶形式(sIL-6R)存在。sIL-6R與IL-6結(jié)合的親和力與IL-6R相似，其結(jié)合復合物與gp130結(jié)合，進而啟動細胞內(nèi)的信號傳導。在 經(jīng)典信號通路中，很多細胞由于不表達IL-6R,而不能響應IL-6信號，但是這類細胞中有些可以被sIL-6R-IL-6的復合物刺激，響應IL-6信號，引起細胞信號傳導。

反式呈遞

反式呈遞信號通路是前些年研究發(fā)現(xiàn)的，主要發(fā)生在提供IL-6信號的樹突細胞和接受IL-6的T細胞的抗原特異性相互作用。IL-6與樹突細胞內(nèi)的IL-6R結(jié)合后，被運輸?shù)劫|(zhì)膜，識別T細胞并響應gp130,使T細胞中的STAT3磷酸化，啟動信號傳導過程。

白介素6生物學活性

IL-6能夠促進T細胞群體擴增和活化以及B細胞分化，調(diào)節(jié)急性期反應，可以影響血管疾病、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、線粒體活動、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)心理行為的激素樣屬性。此外，IL-6促進破骨細胞和血管生成的分化、角化細胞和腎小球膜細胞的增殖、以及骨髓瘤和漿細胞瘤細胞的生長。

對B淋巴細胞的作用：IL-6能誘導B細胞增殖、分化并產(chǎn)生抗體。B細胞在受到抗原刺激后活化，分化為IgM、IgG、ISA型抗體時，尤其需要IL-6參與。

對T淋巴細胞的作用：IL-6是細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的終末輔助因子，可誘導CTL活性，使未成熟的胸腺細胞發(fā)育成CTL。IL-6也是T細胞活化因子，通過第二信使效應還可誘導T細胞表達IL-2受體。

對肝細胞的作用：IL-6是急性期反應蛋白強力誘導劑，能在基因轉(zhuǎn)錄水平上誘導肝細胞合成急性期反應蛋白，其中以SAA和CRP增加尤為明顯。

對造血干細胞的作用：IL-6可與其他細胞因子協(xié)同促進早期骨髓干細胞生長，增強血細胞分化，促進其集落形成。

參與免疫異常疾病的發(fā)生：高丙種球蛋白血癥、心肌黏液瘤，膀胱癌，慢性類風濕性關(guān)節(jié)炎，等患者均伴有IL-6水平異常增高。

參與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展：心肌缺血、冠狀動脈粥樣硬化、心絞痛、充血性心力衰竭、高血壓等患者均伴有IL-6水平異常增高。

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IL-6是機體受炎癥刺激后由T細胞、B細胞、單核巨噬細胞及內(nèi)皮細胞等分泌的細胞因子，升高的IL-6可能存在雙重效應：一方面作為一個信號調(diào)動機體防御，對腫瘤壞死因子等引起的前炎癥反應有分化和低調(diào)作用，另可誘導多形核白細胞的細胞凋亡，使炎癥反應得以正常消失；另一方面，可導致免疫功能失調(diào)，促使巨噬細胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β),而TGF-β與損傷后免疫功能抑制有關(guān)。

IL-6臨床應用

在《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》中指出：

在炎癥反應中，IL-6的升高早于其他細胞因子，也早于CRP和PCT,而且持續(xù)時間長，因此可用來輔助急性感染的早期診斷。

IL-6也可用來評價感染嚴重程度和判斷預后，當IL-6>1000ug/L時提示預后不良。

動態(tài)觀察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的激戰(zhàn)和對治療的反應。

IL-6、CRP和PCT的聯(lián)用

IL-6參與許多疾病的發(fā)生和發(fā)展，其血液水平與炎癥、病毒感染、自身免疫疾病密切相關(guān)，它的變化比CRP和PCT更早。三者相比，IL-6敏感性高于PCT與CRP, 但它特異性差于PCT,而PCT與CRP正好彌補它的不足。

IL-6是SIRS/膿毒癥早期敏感性的預警指標；PCT的峰值出現(xiàn)較晚，且半衰期較長，是（細菌感染性）膿毒癥的特異性的確診指標；CRP是輔助診斷指標。三者聯(lián)合，持續(xù)動態(tài)監(jiān)測膿毒癥高危人群，具有早期發(fā)現(xiàn)和早期治療的重要意義。

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